手術前・手術後に行われる 薬物療法

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薬物療法は、全身に対する治療です。一方、手術療法は局所的に行われる治療です。全身に効果がある「薬物療法」と、がん組織を切除する「手術療法」を組み合わせることで乳がんの治療効果を高めることができます。

2つの療法を組み合わせる理由は、乳がんが発見されたときには、がんが血液やリンパの流れに乗って転移している可能性があるからです。そのうち画像検査では確認できない、極めて小さな転移のことを「微小転移」と呼びます。体のどこにあるかわからない「微小転移」をたたいて完治を目指すには、全身で効果を発揮する「薬物療法」が必要なのです。

薬物療法は実施の時期によって目的が異なる

薬物療法には、手術前に行われる「術前薬物療法」と手術後に行われる「術後薬物療法」があります。それぞれ、どのような目的で行われるのでしょうか？

① 術前薬物療法

・手術が困難な乳がんのサイズを縮小させて、手術を可能にする
・乳房部分切除が適応にならないサイズのがんを縮小させて、乳房部分切除を可能にする

② 術後薬物療法

・「微小転移」をたたくことで完治を目指す

乳がんの薬物療法　使い分けのカギは「サブタイプ」

乳がんの薬物療法には「化学療法」「ホルモン療法」「抗HER2療法」の3つがあって、それぞれ次のような特徴があります。

化学療法	「抗がん剤」と呼ばれる薬剤を投与して、がん細胞の増殖を抑え、死滅させる。
ホルモン療法	「ホルモン受容体陽性」の乳がんに対して、「ホルモン療法薬」を使用してがん細胞の増殖を抑える。
抗HER2療法	「HER2陽性」の乳がんに対して、「抗HER2療法薬」を使用してがん細胞の増殖を抑える。

どの療法を選択するか決める際に重要なのは「乳がんの性質」です。中でも「ホルモン受容体」と「HER2」の2つが重要です。ほかにも、「再発リスクを予測する因子」を考慮した上で治療法が決定されます。

乳がんは、「ホルモン受容体」について陽性か陰性か、また「HER2」について陽性か陰性か、それぞれの組み合わせで大きく4つに分類されています。この4つの分類は「サブタイプ」と呼ばれています。

4つの分類のうち「ホルモン受容体陽性かつHER2陰性」は、さらに細かく「ルミナルA」と「ルミナルB」の2つのサブタイプに分類されています。残りの3つは、それぞれ「ルミナルHER2」「トリプルネガティブ」「HER2陽性」と呼ばれています。

サブタイプ毎に行われる薬物療法は次の通りです。

サブタイプ毎の薬物療法

	ホルモン受容体陽性	ホルモン受容体陰性
HER2陰性	ルミナルA 　ホルモン療法 ルミナルB 　ホルモン療法、化学療法	トリプルネガティブ 　化学療法
HER2陽性	ルミナルHER2 　ホルモン療法、化学療法、抗HER2療法	HER2陽性 　化学療法、抗HER2療法

薬物療法の選択を左右する「乳がんの性質」「ホルモン受容体」と「HER2」とは？

● ホルモン受容体

乳がんの細胞に、女性ホルモンの「エストロゲン」や「プロゲステロン」を取り込む受け皿（受容体）がある場合、「ホルモン受容体陽性」と呼ばれます。「ホルモン受容体陽性」の場合、がん細胞の表面にある「ホルモン受容体」にエストロゲンが結合すると、がん細胞が刺激されて増殖します。

・「ホルモン受容体陽性」の場合の治療法
「ホルモン療法薬」を使用します。ホルモン療法薬には、働きが異なる2種類があります。1つ目は、ホルモン受容体にエストロゲンが結合するのを防ぐ薬、2つ目はエストロゲンの量を減らす薬です。どちらの薬も、エストロゲンが、がん細胞に与える刺激を減らすことができるので、その結果としてがん細胞の増殖を抑えられます。

● HER2

HER2は、がん細胞の増殖に関係するタンパクです。がん細胞にHER2を作る働きがある「HER2遺伝子」が過剰で、がん細胞の表面にHER2が大量にある場合「HER2陽性」と呼ばれます。「HER2陽性」は、「HER2陰性」と比べると増殖する力が強いことがわかっています。

・「HER2陽性」の場合の治療法
「抗HER2療法薬」を使用します。「抗HER2療法薬」は、HER2タンパクに結合することで、乳がん細胞の増殖を抑えます。「抗HER2療法薬」は、「分子標的薬」と呼ばれるカテゴリーに分類されています。

再発リスクを予測する3つの因子

1) 腫瘍のサイズとリンパ節転移の有無

腫瘍のサイズが大きいほど、また、リンパ節転移があると再発リスクが高くなります。

2) Ki67

増殖する細胞の核に存在するタンパクで、多いほど増殖能力が高いことがわかっています。

3) 組織学的グレード分類

がん細胞の悪性度（顔つきの悪さ）を示す指標で、3つのグレードに分類されています。グレード1の乳がんは悪性度が低く、グレード3は悪性度が高い。グレード2はその中間であることを示しています。

手術前に行われる薬物療法

術後の薬物療法は、乳がんの再発や転移を防ぐために行われます。一方、術前に行われる薬物療法には、次の2つの目的があります。

1. 手術療法を可能にする
しこりが大きいなどの理由で手術療法が難しい乳がんに対して、薬物療法を行ってしこりを縮小させることで手術が可能になる場合があります。

2. 乳房温存手術を可能にする
乳房を温存できる「乳房温存手術」を希望しているにもかかわらず、しこりが大きいために「乳房切除術（全摘）」を薦められた場合でも、術前に薬物療法を行うことで「乳房温存手術」が可能になる場合があります。

術前薬物療法には「術前化学療法」と「術前ホルモン療法」があります。

術前化学療法について

● 使用される薬剤
術後化学療法に使用する薬剤を決めるときと同様、病理検査の結果をもとに薬剤を決定します。「HER2陽性」だとわかった場合、抗がん剤だけでなく、抗HER2療法薬「トラスツズマブ（商品名ハーセプチン）」や「ペルツズマブ（商品名パージェタ）」の併用が検討されます。

● メリットとデメリット
メリットは、手術困難の乳がんが手術可能になる場合、また、乳房を全摘するのではなく温存手術が可能になる場合があることです。
一方、デメリットは、術後の薬物治療の選択が難しくなる場合があることです。手術療法の目的は、がん組織を切除することだけではありません。術後の薬物療法を選択する際に必要な情報を得るため、切除した組織を検査して乳がんの性質を確認するという大切な目的もあります。しかし、術前薬物療法を行うとがん細胞が死滅したり、組織の状態が変化したりします。そのため、化学療法を行う前の乳がんの状態がわかりにくくなってしまうのです。術前には、針生検などを行ってがん組織を採取していますが、採取できる組織の量が限られているため、手術で切除した組織の検査が重要なのです。

術前ホルモン療法について

● 対象と使用される薬剤
対象となるのは、「ホルモン受容体陽性」で閉経後の乳がんです。閉経後の乳がんだけが対象になっているのは、閉経後乳がんに対する術前ホルモン療法の臨床研究がいくつか行われていて、効果が確認されているからです。一方、閉経前乳がんでの研究結果はまだ少ないという状態です。
閉経後の乳がんに使用する「ホルモン療法薬」には、アロマターゼ阻害薬が推奨されています。使用する期間は一般的に6カ月程度です。
術後は、術前に使用したのと同じ薬剤を使ってホルモン療法を行います。期間は、術前の期間と合わせて5年または、それ以上になるまで使用します。

● メリットとデメリット
メリットは、乳房温存手術ができないケースで、しこりが縮小した場合、乳房温存手術が可能になることです。ただし、術前ホルモン療法と術後ホルモン療法の再発率や生存率を比較した臨床試験がないため、どちらが優れているかは現時点ではわからない状態です。

サブタイプ毎　術後の薬物療法

・ルミナルA（ホルモン受容体陽性、HER2陰性）、低悪性度（Ki67低値、低グレード）
ホルモン療法を行います。
ただし、リンパ節転移の個数が多いなど、術後に転移が起こるリスクが高いと判定された場合は、化学療法も行うことがあります。

・ルミナルB（ホルモン受容体陽性、HER2陰性）、高悪性度（Ki67高値、高グレード）
ホルモン療法と化学療法の2つを組み合わせて治療を進めます。

・ルミナルHER2（ホルモン受容体陽性、HER2陽性）
化学療法、ホルモン療法、抗HER2療法の3つを組み合わせて治療を進めます。

・HER2陽性（ホルモン受容体陰性、HER2陽性）
化学療法、抗HER2療法の2つを組み合わせて治療を進めます。

・トリプルネガティブ（ホルモン受容体陰性、HER2陰性）
ホルモン療法と抗HER2療法は効果がないため、化学療法が唯一の治療法となります。

ルミナルA　抗がん剤治療の有無の判定には
「多遺伝子アッセイ」が力を発揮する

ルミナルAでは、転移のリスクが低い場合は「ホルモン療法」のみ、リスクが高い場合は「ホルモン療法」だけでなく「化学療法」の追加も検討されます。このため、転移リスクの判定が非常に重要になります。

最近、遺伝子検査の一種である「多遺伝子アッセイ」と呼ばれる検査方法が開発され、従来よりも予測の精度が向上しています。転移のリスクが低いと判定された場合は化学療法を受けずに済むため、意義がある検査だと言えます。

ホルモン療法に使われるのはどんな薬？

ホルモン受容体陽性の乳がんは、女性ホルモンのエストロゲンを取り込んで増殖する性質があります。そこで、以下の2つの作用がある薬を使って治療を行います。

1．エストロゲンの量を減らす
2．乳がん細胞内のエストロゲン受容体とエストロゲンが結合するのを妨害する

１.エストロゲンの量を減らす効果がある薬

「LH-RHアゴニスト製剤」と「アロマターゼ阻害薬」の2種類があります。それぞれ、使用される対象が異なります。

● LH-RHアゴニスト製剤：閉経前の女性
● アロマターゼ阻害薬　：閉経後の女性

1）閉経前の女性に使われる「LH-RHアゴニスト製剤」の仕組み
仕組みを理解するには、まず、エストロゲンが作られるプロセスを知る必要があります。閉経前の女性では、脳内の視床下部から分泌された「性腺刺激ホルモン放出ホルモン（LH-RH）」が、同じ脳内にある下垂体を刺激します。すると下垂体から「性腺刺激ホルモン（LH）」が放出され、このLHが卵巣に届くと、卵巣からエストロゲンが放出されるのです。

エストロゲンは、2つのホルモンの連携で作られる

LH-RHアゴニスト製剤はLH-RHとよく似た構造をもっているため、この薬を服用すると下垂体が過剰に刺激されます。過剰な刺激を受けた下垂体は、逆に卵巣への指令の役割を果たすLHを放出するのを止めます。その結果、卵巣でエストロゲンが作られなくなるわけです。

2）閉経後の女性に使われる「アロマターゼ阻害薬」の仕組み
閉経後は卵巣の機能が低下するため、卵巣でエストロゲンが生成されなくなります。 すると体内で必要とされるエストロゲンを補うため、アンドロゲン（男性ホルモンの一種）からエストロゲンが生成されるようになります。アンドロゲンは、腎臓のすぐ上にある副腎から分泌されます。分泌されたアンドロゲンは、脂肪組織などにある酵素「アロマターゼ」の働きによってエストロゲンになります。

閉経後は、男性ホルモンから女性ホルモンが作られる

このアロマターゼの働きを阻害する作用があるのが「アロマターゼ阻害薬」なのです。「アロマターゼ阻害薬」の作用によってアロマターゼの働きが阻害され、結果としてエストロゲンの量が減少します。

２.乳がん細胞内のエストロゲン受容体とエストロゲンが結合するのを阻害する薬

ホルモン受容体陽性のがん細胞には、栄養を取り込む役割を果たす「エストロゲン受容体」があります。抗エストロゲン薬は「エストロゲン受容体」に結合する作用があるため、エストロゲンが結合するのを阻害します。その結果、乳がん細胞の増殖を抑え、細胞を死滅させることができるのです。

ホルモン療法薬 その特徴と使われ方

1.閉経前の女性の場合

「抗エストロゲン薬」（タモキシフェン、トレミフェン）を5年間、毎日服用します。再発リスクが高いと判断される場合は、さらに5年追加して、10年間服用することがあります。また、「LH-RHアゴニスト製剤」（リュープロレリン、ゴセレリン）を2～5年併用する場合もあります。LH-RHアゴニスト製剤は、1カ月に1回または3カ月に1回（場合によっては6カ月に1回）皮下に注射します。

そのほかにも、再発リスクが高い場合には、タモキシフェン単独の治療よりも「アロマターゼ阻害薬」を使用した方が、再発リスクが低いという研究結果もあります。ただし、「アロマターゼ阻害薬」は閉経後の患者さんに使われる薬なので、まず「LH-RHアゴニスト製剤」を使用して体内のホルモン環境を閉経後の状態にしてから「アロマターゼ阻害薬」を使用する必要があります。副作用（更年期症状を含む）も強く現れるため、慎重な検討が必要です。また、この治療は保険適用外となります。

２.閉経後の女性の場合

閉経前の女性も使用する「抗エストロゲン薬」（タモキシフェン）に加え、アンドロゲンからエストロゲンが作られるのを防ぐ「アロマターゼ阻害薬」（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）も使用されます。これらの3つの薬はすべて内服薬で、毎日服用します。また、効果にも大きな差がありません。副作用は、骨密度低下と関節痛が主なものです。

「アロマターゼ阻害薬」と「タモキシフェン」のそれぞれを5年服用した結果を比較すると、「アロマターゼ阻害薬」の方が、再発の発生率が数％低いという結果が出ています。そのほかにも、以下の服用法が有効であることがわかっています。

・タモキシフェンを2～3年服用、その後アロマターゼ阻害薬に変更して計5年服用
・タモキシフェンを5年服用、その後アロマターゼ阻害薬に変更して2～5年服用

「アロマターゼ阻害薬」の使用期間に関して、5年と10年を比較した臨床試験によると、10年の方が、再発率が低いという結果が出ています。ただし、長期間服用すると、その分だけ副作用も増加するため、再発のリスクも考慮しながら投与期間を決めることが大切になります。

抗HER2療法薬 その特徴と使われ方

「HER2陽性」の乳がんの治療に使用される「抗HER2療法薬」は、HER2に結合することで、その働きを阻害して乳がん細胞の増殖を抑えます。

「抗HER2療法薬」は抗がん剤と組み合わせて投与され、その後単独で投与されます。服用期間は1年間です。この治療を行うことで、治療をしなかった場合と比べると再発リスクを半分近くに減らすことができます。

手術前後に使用される「抗HER2療法薬」は、一般的にはトラスツズマブ（商品名ハーセプチン）ですが、より治療効果を高めることを目指し、トラスツズマブにペルツズマブ（商品名パージェタ）を併用します。

トラスツズマブの副作用として心臓機能の低下や投与時のアレルギー反応（インフュージョンリアクション）があります。このため、治療前と治療中は定期的な心臓機能検査が行われます。

化学療法は複数の薬剤を組み合わせて行う

化学療法は、一般的に「抗がん剤」と呼ばれる薬剤を使用して、体内に潜んでいる可能性がある微小転移を叩くために行います。

抗がん剤には、がん細胞を死滅させたり、増殖を抑えたりする作用があります。この作用は、がん細胞だけでなく正常細胞にも及ぶため、吐き気・嘔吐、脱毛、白血球減少をはじめとした、様々な副作用が起こります。副作用の内容は薬剤によっても異なるだけでなく、個人差もあります。そのため、治療効果と副作用のバランスを考慮しながら治療を進める必要があります。

化学療法を実施するかは、乳がんの性質と再発リスクで決定します。サブタイプのうち「ルミナルB」「トリプルネガティブ」「ルミナルHER2」「HER2陽性」では化学療法を行います。一方、多遺伝子アッセイの「Oncotype DX」(オンコタイプDX)などの結果から、「再発リスクが低い」と判定された「ルミナルA」は化学療法を行いません。

術後に行われる化学療法では、複数の抗がん剤を使用します。理由は、再発のリスクを下げる効果があるとわかっているからです。
抗がん剤の標準治療には、アンスラサイクリン系薬剤を含むAC療法、EC療法、CAF療法、CEF療法などがあります（使用される薬剤は下の表を参照）。これにタキサン系薬剤（パクリタキセルまたはドセタキセル）を追加することで、さらなる効果アップを目指します。また、ドセタキセルを使用するTC療法もよく行われます。

薬物療法 副作用との付き合い方

化学療法（抗がん剤）、抗HER2療法、ホルモン療法を行った場合、どのような副作用があるのでしょうか？　また、副作用が起きた場合、どのような対処法があるのでしょうか？

1.抗がん剤治療の場合

抗がん剤は、がん細胞だけでなく正常な細胞にも影響を与えるために白血球の減少、吐き気・嘔吐、脱毛などの副作用が現れます。

最近では、副作用を減らすため、「投薬方法を工夫する」「吐き気を減らす薬を投薬する」などの方法がとられています。ただし、副作用の現れ方には個人差があるため、強く現れてしまう場合があります。副作用が強い場合や、気になる症状がある場合は、すぐに医師や看護師、薬剤師に相談しましょう。

2.抗HER2療法薬

乳がんの増殖に関わる分子だけを標的にしているため、抗がん剤のような全身に現れる副作用がない薬剤もあります。一方で、以下のような重篤な副作用が起こる場合もあることがわかっているので注意が必要です。

3．ホルモン療法薬

ほてりやのぼせ（ホットフラッシュ）、骨密度低下、性器出血、頭痛、イライラする、やる気が出ないなどの症状が出ることがあります。

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